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Revista Chilena de Urología

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REVISTA CHILENA DE UROLOGÍA | Volumen Número 2 año 2019 |

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TRABAJOS ORIGINALES

Experiencia del uso de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Experience of the use of abiraterone acetate in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer

Dr. Pablo Rojas R.1, Dr. Álvaro Zúñiga A.1, Dra. Carolina Ibáñez C.2, Dr. Ignacio San Francisco R.1
1 Departamento de Urología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile, 2 Departamento de Hemato-oncología, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El acetato de abiraterona (AA) ha demostrado mejorar sobrevida global en pacientes resistentes a la castración (CaPRC), con y sin uso previo de docetaxel. Nuestro objetivo es presentar los resultados a mediano plazo de una cohorte de pacientes chilenos en tratamiento con AA.

MATERIAL Y MÉTODOS: Se incluyeron pacientes CaPRC metastásicos (M1) en tratamiento con AA sin uso previo (criterio COU AA-302) o con uso previo de docetaxel (criterio COU-AA 301). Grupo de comparación para evaluar sobrevida: pacientes con diagnóstico de CaPRC metastásicos sin tratamiento con AA (con y sin uso de docetaxel). Curva Kaplan-meier y test logrank para estimación de sobrevida libre de progresión (SLP, según criterio PCWG3) y Regresión de Cox para curvas sobrevida global (SG).

RESULTADOS: Incluimos 42 pacientes, 20 (48%) pacientes con uso AA, de los cuales 14/20 (70%) presentaron criterio COU AA-302 y 6/20 (30%) con criterio COU AA-301. El grupo comparación sin AA correspondió a 22 (52%) pacientes, de ellos 15/22 (68%) con criterio COU AA-302 y 7/22 (32%) con criterio COU AA-301. Promedio de seguimiento de ambos grupos fue 15 meses. Entre los pacientes con criterio COU AA-302 la SG media fue 21 meses para AA y 12 meses para pacientes sin AA (HR 2.35, IC95% 0.96-5.7, p 0.06). Entre los pacientes con criterio COU AA-31 la SG media fue 16 meses para AA y 8 meses para los sin AA (HR 1.54, IC95% 0.4-5.9, p 0.52). SLP a 12 meses entre pacientes con uso de AA: 22% para COU AA-302 y 20% para COU AA-301 (p NS). Efectos adversos (que requirieron suspensión o disminución) del uso de AA: 2/20 (10%) pacientes presentaron elevación de pruebas hepáticas, 1/20 (5%) presentó edema de extremidades. Sin hipokalemias reportadas.

CONCLUSIONES: Los pacientes con CPRC M1 tratados con AA tienen mejor SG que pacientes sin AA, resultado no significativo, pero que muestra una clara tendencia. La AA presenta un bajo porcentaje de efectos adversos en nuestra serie. De acuerdo con nuestros resultados, la AA es un tratamiento eficaz y seguro en este grupo de pacientes.

Cáncer de Póstata, Resistente a la Castración, Abiraterona.

ABSTRACT 

INTRODUCTION: Abiraterone acetate (AA) has been shown to improve overall survival in castration-resistant patients (mCRPC), with and without prior use of docetaxel. Our goal is to present the medium-term results of a cohort of Chilean patients under treatment with AA.

MATERIALS AND METHODS: Metastatic CRPC patients (M1) were included in treatment with AA without prior use (COU criterion AA-302) or with prior use of docetaxel (COU-AA criterion 301). Comparison group to evaluate survival: patients diagnosed with metastatic CRPC without treatment with AA (with and without use of docetaxel). Kaplan-meier curve and logrank test achieve a progression-free survival estimation (SLP, according to PCWG3 criteria) and Cox Regression for global survival curves (SG).

RESULTS: We included 42 patients, 20 (48%) patients with AA use, of which 14/20 (70%) presented criteria COU AA-302 and 6/20 (30%) with criteria COU AA-301. The comparison group without AA considered 22 (52%) patients, including 15/22 (68%) with COU criteria AA-302 and 7/22 (32%) with COU criteria AA-301. Average follow-up of both groups was 15 months. Among the patients with COU AA-302 criteria, the GS mean was 21 months for AA and 12 months for patients without AA (HR 2.35, 95% CI 0.96-5.7, p 0.06). Among the patients with COU AA-31 criteria, the GS mean was 16 months for AA and 8 months for those without AA (HR 1.54, 95% CI 0.4-5.9, p 0.52). 12-month SLP among patients with AA use: 22% for COU AA-302 and 20% for COU AA-301 (p NS). Adverse effects (which required suspension or reduction) of the use of AA: 2/20 (10%) patients presented elevated liver tests, 1/20 (5%) presented extremities edema. No reported hypokalemia.

CONCLUSIONS: CRPC patients M1 treated with AA have a better GS rate than patients without AA. This result is not significant but it shows a clear trend. AA presents a low percentage of adverse effects in our series. According to our results, AA is an efficient and safe treatment in this patient group. Keywords: Proin commodo tortor quis justo dignissim, at iaculis eros imperdiet.

prostate cancer, castration-resistant, abiraterone

INTRODUCCIÓN

El cáncer de próstata avanzado (CaPa) corresponde a la última etapa y explica la totalidad de la mortalidad por cáncer de próstata (CaP). En Chile, el CaP es el cáncer más frecuente en hombres, con una incidencia de 79 por 100 mil hombres en el año 2011. Por su parte, la mortalidad por CaP ha aumentado progresivamente, convirtiendo al CaP en la segunda causa de muerte en Chile por cáncer en hombres, con 2045 muertes en el 2012, siendo sólo superada por el cáncer de estómago. (1-4)
Diferentes drogas se han desarrollado en los últimos años y han demostrado mejorar la calidad de vida y la sobrevida en pacientes con CaPa, tanto en CaP hormono-sensible (HS), como en CaP Resistente a la castración (CaPRC). Una de estas moléculas es el Acetato de Abiraterona (AA). Esta droga es un antiandrógeno de segunda generación que inhibe la 17α hidroxilasa, por lo tanto, bloquea la producción de testosterona a nivel de todo el organismo. En 2011 fue aprobada por la FDA (Food and Drug Administration) como tratamiento para el CaPRC, basado en los estudios COU AA-301 (post docetaxel) (5) y COU AA-302 (pre docetaxel)(6), donde demostró mejorar la sobrevida global (SG) en pacientes CaPRC metastásicos (M1) en 3.9 meses (grupo AA 14.8 meses vs grupo placebo 10.9 meses, HR= 0.65; CI 95% 0.54-0.77; p<0.001) en paciente post docexatel y aumentar la SG en 4.4 meses (grupo AA 34.7 meses vs grupo placebo 30.3 meses, HR= 0.81; CI 95% 0.70–0.93; p=0·0033) en pacientes pre docetaxel. Del mismo modo, AA mejoró la sobrevida libre de progresión (SLP) en ambos grupos de pacientes (60% a 12 meses en COU AA-302 y 25% a 12 meses en COU AA-301). (5,6)
Además, en el año 2017, los estudios LATITUDE y STAMPEDE demostraron la eficacia de AA en pacientes CaP HS de alto riesgo (≥2 de los siguientes 3 criterios: ≥3 metástasis óseas, presencia de metástasis viscerales o grupo de Gleason ≥4), con una disminución de mortalidad por cáncer de próstata en un 38%, ampliando el nicho de aplicabilidad de esta molécula en paciente con CaPa.(7,8)
Por lo tanto, AA tiene un rol demostrado en mejorar calidad de vida y sobrevida en 2 etapas del CaPa: 1) Hormono-sensible metastásico alto riesgo, 2) CaPRC M1. Nuestro objetivo es presentar los resultados a mediano plazo de una cohorte de pacientes chilenos con diagnóstico CaPRCM1 en tratamiento con AA.

MATERIALES Y MÉTODOS:
PACIENTES
Se incluyeron pacientes CaPRC M1 (definidos como pacientes que aun encontrándose en TDA y con niveles de testosterona total- TT <50 ng/dL presentan elevación de los niveles de Antígeno Prostático Específico-APE o progresión clínica y/o radiológica de la enfermedad metastásica) en tratamiento con AA sin uso previo (criterio COU AA-3026) o con uso previo de docetaxel (criterio COU AA-3015). Además, se incluyeron como grupo de comparación, pacientes con diagnóstico de CaPRC M1, pero, sin tratamiento con AA, con y sin uso de docetaxel (es decir, criterios COU AA-3015 y COU AA-3026, respectivamente). El tratamiento con AA consistió en 1000 mg día vía oral, con 5 mg c/12 horas de prednisona vía oral. Se establecieron variables clínicas como edad, APE y TT al momento del diagnóstico, y Gleason (GS) al diagnóstico (categorizado de 1 al 5 según la nueva clasificación de Epstein). Se describe además el porcentaje de efectos adversos del uso de AA, que requirieron suspensión o disminución de la dosis.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se realizó análisis univariado con t test de Student o x2, según las características de la variable (continuas o categóricas, respectivamente) para comparar los pacientes. Se establecieron curvas de Kaplan-meier con test log Rank para comparar SLP (de acuerdo al consenso Prostate Cancer Working Group 3, PCWG3) y regresión de Cox para curvas SG entre los pacientes. Se consideró estadístico un valor p<0.05. Análisis estadístico con software IBM-SPSS v22.

RESULTADOS

Se incluyeron 42 pacientes, de los cuales 20 (48%) pacientes se encontraban en tratamiento con AA. De ellos, 14/20 (70%) pacientes presentaron criterio COU AA-302 y 6/20 (30%) presentaron criterio COU AA-301. El grupo control sin AA correspondió a 22 (52%) pacientes, de ellos, 15/22 (68%) pacientes presentaron criterio COU AA-302 y 7/22 (32%) presentaron criterio COU AA-301. El promedio de seguimiento de ambos grupos fue 15 meses.

Al comparar los pacientes con criterio COU AA-302, con y sin tratamiento con AA, no hubo diferencias en edad, APE, testosterona total al diagnóstico, ni en distribución del GS (todos los p NS, tabla 1). Entre estos dos grupos, la SG media fue 21 meses para paciente en tratamiento con AA y 12 meses para pacientes sin AA (HR 2.35, IC95% 0.96-5.7, p 0.06; figura 1).

Al comparar los pacientes con criterio COU AA-301, con y sin tratamiento con AA, no hubo diferencias en edad, APE, testosterona total al diagnóstico de CaPRC, ni en distribución del GS (todos los p NS, tabla 1). Al comparar la SG media, fue de 16 meses para pacientes en tratamiento con AA y 8 meses para los pacientes sin AA (HR 1.54, IC95% 0.4-5.9, p 0.52; figura 2).
La SLP a 12 meses entre pacientes con uso de AA fue de 22% para pacientes con criterio COU AA-302 y 20% para pacientes con criterio COU AA-301 (p NS; figura 3).

En esta serie de 20 pacientes, encontramos los siguientes efectos adversos del uso de AA: 2/20 (10%) pacientes presentaron elevación de pruebas hepáticas, 1/20 (5%) presentó edema de extremidades. Ningún paciente presentó hipokalemia.

DISCUSIÓN
De acuerdo a nuestro conocimiento, presentamos la primera serie de pacientes en tratamiento con AA en nuestro país. Nuestros resultados fueron obtenidos de una cohorte de reclutamiento prospectiva de pacientes, incluidos desde agosto de 2014, atendidos en el centro CaPa de nuestra red de salud, uno de los primeros centros en enfocarse en esta etapa de la enfermedad.

Nuestros resultados son prometedores, ya que la AA demuestra mejorar SG, tanto en pacientes con, como sin docetaxel previo (criterios COU AA-301 y 302, respectivamente). Aunque estos hallazgos no son significativos, muestran una clara tendencia: se observa que en pacientes CaPRC M1 previamente tratados con docetaxel, la AA aumentaría en 9 meses la SG (Figura 1), mientras que en pacientes sin tratamiento previo con docetaxel, la AA mejoraría la SG en 8 meses (Figura 2). Evidentemente, estos resultados podrían alcanzar la significancia estadística al incluir un mayor número de pacientes por rama.

Actualmente, los beneficios de la AA son indiscutibles, siendo la droga de elección en pacientes CaPRC M1 de acuerdo a guías internacionales, como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y American Urological Association (AUA). Sin embargo, aún se discute respecto a los efectos adversos relacionados con la AA y su perfil de seguridad, en comparación con el otro antiandrógeno ocupado en el contexto del CaPRC (Enzalutamida). De acuerdo a la literatura, en un meta-análisis publicado en 2018 (9) se encontró que AA fue relacionado con un incremento asociado de toxicidad cardiovascular (RR=1.28) y que enzalutamida presenta mayor riesgo de fatiga (RR= 1.29). En otro meta-análisis, publicado recientemente, Zhu y col (10) concluyeron que ambas moléculas están relacionadas con efectos adversos propias y más bien particulares, hipertensión, hipokalemia y elevación pruebas hepáticas para AA, mientras que enzalutamida produce dolor lumbar, fatiga, bochornos y también hipertensión y caídas.
Como mostramos, en nuestro programa de cáncer de próstata avanzado, tenemos una importante experiencia de pacientes en tratamiento con AA, principalmente en el manejo del CaPRC de perfil pre-Docetaxel (COU-AA 302) (6). En esa publicación, se describió un 48% de efectos adversos grado 3-4 vs 42% en el grupo placebo y ningún paciente falleció por hepatotoxicidad. El 19% interrumpió el tratamiento habitual ya sea disminuyendo la dosis o suspendiendo la terapia. Los efectos derivados de los mineralocorticoides fueron 22% vs 13% para HTA, 17% vs 13% para hipokalemia y 28% vs 24% para edema o retención de fluido, respectivamente para el grupo AA + prednisona 10 mg vs placebo + prednisona, respectivamente. En nuestros resultados, sólo presentamos un 15% (3/20 pacientes) de efectos adversos que requirieron suspensión o disminución de la dosis de AA. Del mismo modo, es importante destacar que la prednisona usada en dosis de 5 mg cada 12 horas es un reemplazo de un déficit generado en la producción de cortisol por el bloqueo de la 17 α hidroxilasa, por lo tanto, no es una sobredosis de corticoides. Sin embargo, este tema sigue siendo de debate, considerando que estudios como LATITUDE, asociaron a la AA solo prednisona 5mg /día. (7) Actualmente en nuestro centro, dada nuestra experiencia, acordamos que la única contraindicación absoluta del uso de AA es aquel paciente con daño hepático Child Pugh C, y que, frente a pacientes con hipertensión arterial, Diabetes Mellitus y daño hepático no Child C, puede ser usada de manera segura en la medida que se realice en un contexto de seguimiento y control adecuado, realizado por médicos oncólogos y/o urólogos que estén actualizados y familiarizados con el uso de esta droga.

Nuestro trabajo no está exento de debilidades. Sin duda el número de pacientes es reducido y limita la relevancia de nuestros resultados, sin embargo, pese al bajo número de pacientes, los resultados son prometedores, considerando la clara tendencia a favor de la utilidad de AA en este tipo de pacientes, lo que concuerda con la literatura internacional.

CONCLUSIONES
Los pacientes con CPRC M1 tratados con AA tienen mejor SG que pacientes sin AA, resultado no significativo, pero que muestra una clara tendencia, con 8 meses más de sobrevida. La AA presenta un bajo porcentaje (menos de 10%) de efectos adversos en nuestra serie. De acuerdo a nuestros resultados, la AA es un tratamiento eficaz y seguro en este grupo de pacientes.

REFERENCIAS

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